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淺議藥品上市后工藝變更管理方案(PACMP)

  • 2019-11-13 09:33
  • 作者:錢家華
  • 來源:中國醫藥報

  12月1日即將實施的新修訂《藥品管理法》中提出了藥品上市后變更管理,這是建立藥品全生命周期質量控制體系的重要組成部分。


  藥品的工藝變更貫穿于藥品研發、生產和流通全生命周期。在監管層面,工藝變更可分為臨床試驗期間(IND)變更和藥品批準上市后工藝變更(AfterNDA·BLAapproval)。


  在臨床試驗期間,工藝處于不斷優化完善、規模擴大的變化過程,變更對產品屬性的影響可通過正在進行的臨床試驗(或橋接臨床試驗)予以驗證。上市后工藝變更則不同。臨床試驗已經結束,藥品已獲批上市,同時生產工藝、控制策略和分析方法已有應用經驗,并且建立了質量管理體系。上市后工藝變更,變更后的產品與變更前的產品應有可比性。


  為了更好地控制重大變更對藥品產生潛在不良影響的風險,美國食品藥品管理局(FDA)多年來一直使用可比性報告(ComparabilityProtocol,CP)/上市后變更管理方案(Post-approvalChangeManagementProtocol/PACMPinICHQ12)CP/PACMP,以降低重大變更對藥品產生潛在不良影響的風險。


  由于生物制品的結構、修飾和穩定性都比較復雜,工藝屬性和工藝參數相對難以控制,上市后工藝變更對產品穩定性和活性提出更大挑戰。在此以生物制品為例,介紹FDA就上市藥品工藝變更的法規管理。


  FDA對生物制品上市后工藝變更不但有較長的監管史而且監管力度大。FDA生物制品評價與研究中心(CBER)有三個辦公室,其中一個辦公室曾一年收到6000多份上市后變更申請和年報。根據FDA相關法規(21CFR314.70and601.12),上市后工藝變更根據風險可分為重大變更(PAS)、中度變更(CBE30·CBE)和微小變更(AnR)。有關FDA生物制品上市后工藝變更分類,可參考FDA2017頒布的Chemistry,ManufacturingandControlsChangestoanApprovedApplication:CertainBiologicalProducts。


  可比性報告/上市后變更管理方案(CP/PACMP)是一份詳細的書面計劃,包括變更對產品質量產生潛在不良影響的風險評估。在重大工藝變更實施之前,申請人可以向FDA提交CP/PACMP。重大變更是指場地變更,工藝放大,工藝流程的增加、刪除和替換等。CP/PACMP闡述企業將如何評估特定工藝變更可能對產品質量產生的影響。主要內容包括如下項目:變更計劃說明,需要做的檢驗和研究,分析方法和程序,要達到的認可標準,提出提交報告的類別,如何證明變更后對產品沒有不良影響,為了支持擬定變更并證明降級報告類別的合理性。


  CP/PACMP可用于一次性變更,或者在產品生命周期內重復用于特定類型的變更。對于重復使用CP/PACMP,申請人需要確保變更的影響不會隨時間推移對產品質量產生不良影響,并承諾每次使用該CP/PACMP之前,將對變更的風險進行重新評估。在提交CP/PACMP時,企業要與FDA就分析方法、認可標準等進行磋商并達成共識,從而降低變更不被批準的風險。FDA在批準CP/PACMP的同時,可能允許降低實施變更時提交報告的類別,從而使變更后的產品盡早進入市場。CP/PACMP可以作為企業申報策略之一。


  例如,A企業2019年1月提交重大變更申請(PAS),審批時間是4個月。如果FDA批準,企業A的產品2019年5月可進入市場。B企業2018已經提交了CP,FDA同意該變更可以CBE30的形式提交。B企業2019年1月提交重大變更申請的形式變為CBE30,30天后,如FDA無異議,產品即可進入市場。


  變是絕對的,不變是相對的。隨著科學技術的不斷發展,藥品生產條件在持續改善,生物制品的工藝也在變更中不斷提高。希望新產品始于科學的工藝研究和設計,老品種進行補充工藝研究,建立藥品全生命周期質量控制體系,保證藥品質量不受變更的影響,從而達到研究者、企業和監管機構的共同目標:為患者提供有效、相對安全、風險可控的藥品。(作者系國家藥監局藥品審評中心首席科學家 錢家華)


(責任編輯:張可欣)

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